تحلیل توانی برای کشف اثرات درمان در کارآزمایی‌های بالینی طولی برای بیماری آلزایمر

چکیده

کلمات کلیدی

1.مقدمه

۲. روش‌ها

۲. ۱. استفاده MLMM برای امتیازات اجزا

2.2 تجزیه و تحلیل توانی- فرمول های آزمایش فرضیه

2.3 تجزیه و تحلیل توانی- مشتق از پارامترهای مورد نیاز آنالیز شرکت‌کنندگان MCI در تصویربرداری عصبی آغازین از بیماری آلزایمر

جدول 1 خلاصه ای از فرمول های آزمایش سه فرضیه برای تشخیص اثرات درمان

2.4 تحلیل توانی-مشخص سازی مقدار

3.نتایج

جدول 2 وزن بهینه برای ΞJC(w) و  ΞC(w)در مدت زمان هر کارآزمایی

جدول 3. اندازه های نمونه محاسبه شده توسط هر روش با 80٪ قدرت آماری و 5٪ سطح معنادار با توجه به مدت زمان آزمایش

۴. بحث

۴.۱. حدس‌های مربوط به نمونه

۴ .۲. روش آماری wald

۴. ۳. پارامترهای لازم برای توان‌دهی به کارآزمایی‌های بالینی

 

مقدمه: ارزیابی تغییرات شناختی و عملکردی در مراحل اولیه بیماری آلزایمر(AD) و تشخیص اثرات درمانی در کارآزمایی بالینی برای AD زودرس چالش‌برانگیز است. روش‌ها: با فرض اینکه نسخه‌های تبدیل‌شده‌ی معاینه کوتاه وضعیت ذهنی٬ مقیاس رتبه‌بندی زوال عقل بالینی مجموع جعبه‌ها، و ارزیابی نمرات مقیاس تست‌ها/ اجزاء بیماری آلزایمر از مدل چند متغیره خطی مرکب هستند، ما اندازه‌های نمونه‌ مورد نیاز برای تشخیص اثرات درمانی بر میزان تغییرات سالانه این اجزا را در کارآزمایی بالینی برای شرکت‌کنندگان با اختلال شناختی خفیف محاسبه کردیم. نتایج: نتایج ما بیان می‌کند که تعداد زیادی از شرکت‌کنندگان در جمعیتی كه آلزایمر مقدماتی داشته یا طبق پیش‌بینی‌ها قرار است بگیرند نیازمند تشخیص اثر درمانی‌ای که ازلحاظ بالینی معنادار باشد هستند. یافتیم که آزمون‌های تغییریافته‌ی وضعیت ذهنی برای کشف تاثیرات درمان در AD زودرس در قیاس با رتبه‌بندی زوال عقل بالینی مجموع جعبه‌ها و مقیاس ارزیابی بیماری آلزایمر حساس‌تر بوده‌است. استفاده از اهرم فشار بهینه برای ساخت آزمایشی با آمار دقیق یا حساس به نمرات مرکب/نقاط نهایی می‌تواند اندازه‌های نمونه موردنیاز برای کارآزمایی بالینی را کاهش دهد. استنتاج: ملاحظه‌ی توزیع امتیازات متغیر/مشترک اجزاء می‌تواند در قیاس با توزیع امتیازات مرکب هنگام طراحی آزمایش های بالینی به افزایش در قدرت و کاهش در اندازه‌های نمونه برای کشف تاثیرات درمان در آزمایش‌های بالینی برای AD زودرس ختم شود.

تلاش بسیاری برای پیشرفت روش‌های تعدیل بیماری‌ای که در فرآیند‌های پاتوبیولوژیک در مراحل اولیه بیماری آلزایمر AD مداخله می‌کنند صورت گرفته‌است. هرگونه معالجه‌ای که در این ظهور زودرس فرآیند زوال موثر باشد می‌تواند فرصتی برای کنترل بیماری هنگامی که عملکرد بیمار نسبتا کنترل و حفظ شده است فراهم کند. 1. ابزارهای استاندارد سنجش تنزل شناختی و عملکردی در AD ٬ حساسیتی نسبت به تغییرات در اوایل آن ندارند. 2. این چالش‌هایی را برای ارزیابی تغییرات اولیه شناخت و عملکرد در سراسر طیف AD ایجاد می کند. 3. و تشخیص اثرات درمانی در کارآزمایی بالینی برای اوایل AD را حتی سخت‌تر می‌کند. تحلیل توانی هنگام طراحی کارآزمایی بالینی برای تشخیص اثرات درمانی استاندارد است. Ard و همکاران ۴. بازنگری جامعی بر کارآزمایی‌های بالینی به هدف تشخیص آثار درمانی AD کردند. به‌هم‌ریختگی تحلیل‌های توانی می‌تواند منجر به خطاهایی در تصمیم‌های مربوط به اندازه‌ی نمونه شود.نمونه‌های بسیار بزرگ می‌توانند باعث هدررفت زمان، منابع و هزینه شوند و همچنین بی‌دلیل شرکت‌کنندگان را در معرض درمان بی‌کیفیتی قرار دهند، اگر درحالت اولیه تاثیرگذاری بر شرکت‌کنندگان کمتر نشان دهد. ناچیزشماری بیش از حد اهمیت اندازه نمونه می‌تواند باعث هدررفت زمان شود، چون بعید است منجر به یافته‌های قطعی شود و این اجحاف در حق دیگر شرکت‌کنندگان این کارآزمایی است. در این مقاله ما به دنبال قدرت و اندازه‌ی نمونه هستیم تا اثرات درمان بر امتیازات اجزا در کارآزمایی بالینی برای AD زودرس را تشخیص دهد. درمورد AD زودرس، بسیاری از محققان امتیازات مرکب را به‌عنوان نقاط پایانی تکی برای اجرای تحلیل توانی استفاده کرده‌اند. امتیاز مرکب به طورکلی یک ترکیب خطی از امتیازات ابزارهای حساس است. و خلاصه‌ای متغیر از امتیازات اجزا فراهم کرده ، زمانی که هریک از اجزا به صورت جداگانه درنظرگرفته می‌شود از گمانه‌زنی‌های متعدد درباره مشکلات آزمایش جلوگیری کرده و باعث کاهش اثر اندازه‌گیری خطا می‌شود.به علاوه حساسیت بیشتری نسبت به کاهش در عملکرد و دانش نسبت به اجزا جداگانه‌اش دارد. در ساختار امتیاز مرکب، انتخاب و اندازه‌گیری امتیازات اجزا دخالت دارد. معمولا انتخاب امتیازات اجزا براساس یک بررسی گسترده‌ در تحقیقات پیشین در مورد حساسیت انجام می‌شود تا تعداد اجزا انتخابی، با قیاس برابری در میلشان به مورداستفاده قرار گرفتن، کمتر شود. بااین‌حال رویکردهای آماری‌تر می‌توانند به‌هدف استفاده از مقادیر برای ساخت امتیازات مرکب حساس‌تر مورداستفاده قرار گیرند. بنابراین، استراتژی‌های آماری استفاده‌شده برای ساختار امتیاز مرکب را به دو کلاس بزرگ طبقه‌بندی کردیم . اولی، اساسا متمرکز بر انتخاب مفیدترین اجزا مرکب و استفاده از اندازه‌های ازپیش‌تعیین‌شده‌ایست که از ملاحظات آماری سرچشمه نگرفته‌اند. برای مثال Raghavan و دست‌اندرکاران، ابزار جزئی مفیدی را که براساس استاندارد‌سازی دو سال تغییر از شروع مطالعه برای اختلالات شناختی خفیفMCI) ) دسته‌بندی و جمع‌بندی کرده‌بودند تا از آن‌ها امتیاز مرکب جدید بسازند، شناسایی کردند. دیگری روی "بهینه‌سازی" مقادیر اختصاص یافته به امتیازات اجزا بر اساس معیار بهینه‌سازی مناسب متمرکز شده است و بنابراین تکیه بیشتری بر داده‌ها دارد. به‌عنوان مثال، برخی از اظهارات قبلی مقادیر مرکب را، که به تنزل بالینی حساس اند٬با قرار دادن مدلهای اثر مرکب خطی LLM) ) بر امتیازات مرکب طولی کشف می‌کنند. Xiong و دست اندرکاران مقادیر ترکیبی را پیشنهاد می‌کنند که احتمال مشاهده تنزل در یک شرکت‌کننده در فاصله زمانی واحدی را به حداکثر می‌رساند. مقادیر آنها می‌تواند به عنوان یک مورد خاص از مقدار ترکیبی در نظر گرفته شود که Ard و همکاران برای تشخیص زمان اثر در یک کارآزمایی بالینی به عنوان معیار خود و به دست آوردن مقدار اجزا با به حداکثر رساندن این ملاک، پیشنهاد کردند. دستاورد Ard ساخت یک شاخص آتروفی مرکب است. رویکرد دیگر در این کلاس آن است که مبنا را تخمین مقدار ترکیبی بر اساس معیاری که به نظر می رسد بطور میانگین نسبت به انحراف استاندارد در طول زمان تغییر می‌کند پایه‌گذاری کنیم. و همکاران wang امتیاز مرکب دیگری را با استفاده از یک معادله‌ی نزولی خطی بالینی برای انتخاب و اندازه‌گیری دوباره‌ی امتیازات اجزا به طور همزمان ارائه کردند. به‌طورکلی، استفاده از نمرات مرکب به عنوان نقاط نهایی تکی ممکن است برای تشخیص تغییرات در اجزا باعث از دست‌رفتن اطلاعات شود. برای مثال تغییر بزرگی در یک جز می‌تواند از تغییرات کوچکی که بر امتیازات اجزا دیگر اعمال شده به وجود آید. امتیازات مرکب داده‌محور بیشتر مورد انتقاد قرارگرفته‌است. اولا، آن‌ها ممکن است تفسیر بالینی را از دست بدهند. این امکان وجود دارد که امتیاز جزئی از نظر بالینی معنادار در یک امتیاز ترکیبی پشتیبانی‌شده توسط داده‌ها مقادیر کمی داشته باشد. به‌علاوه، ممکن است آن‌ها با مجموعه داده‌های مختلف سازگار نباشند. دونوهو و همکاران درخواست اعتبارسنجی متقابل برای تعیین کمیت عملکرد خارج از نمونه از نمرات بهینه مرکب را دادند و نتیجه گرفتند که عملکرد کلی نمرات بهینه مرکب از آن بدتر است. نمرات ترکیبی بدون بهینه سازی بدست آمده است. مقدار محدودی از پیشینه‌های مطالعاتی AD، تجزیه و تحلیل توانی را با چندین نقطه پایانی در نظر گرفته است، اگرچه چندین نقطه پایانی در AD معمول است. با این فرض که نمرات اجزا به طور مشترک از یک مدل اثر مرکب متغیر خطی باشند(MLMM ) ما سه روش را با توجه به قدرتشان در تشخیص آثار درمانی بر امتیازات اجزا مقایسه می‌کنیم. دو تا از آن‌ها نقاط پایانی متعددی دارند، درحالی‌که دیگری یک نقطه پایانی ترکیبی دارد.